秦琼，字叔宝，齐州历城人，隋末唐初名将。勇武过人，远近闻名，初仕隋朝，跟随来护儿、张须陀、裴仁基帐下任职。后来，投奔瓦岗起义军领袖李密，瓦岗败亡后，投靠郑国王世充，因王世充为人奸诈，与程咬金等人一起投奔李渊、李世民父子。后跟随秦王李世民南征北战，屡立战功，浑身伤病，拜左武卫大将军、翼国公，列入凌烟阁二十四功臣之一。
隋大业年间，秦琼在隋将来护儿帐下任职，秦琼母亲去世时，来护儿派人前去吊唁，军士们对此感到奇怪，就问来护儿说：“士兵死亡和家中有丧事的很多，将军为何只吊唁秦叔宝的家人呢？”来护儿回答道：“此人骁勇彪悍，又有志向气节，将来必能自己取得富贵，怎能当做卑微之人对待呢？”
涿郡叛军首领卢明月，率军十余万进攻祝阿，秦琼随齐郡通守张须陀前往征讨。张须陀部共万余人，无法与卢明月军匹敌，在叛军营外六七里下寨，与其对峙数十日后粮草亦将耗尽，形势十分不利，张须陀对将士们说：“卢明月见我军撤退必定前来追击，待他们大军出动营内空虚之时，若有人率兵一千前去袭营定能出奇制胜。只是这个行动实在凶险，不知诸位有谁能去？”众将无人应声，唯有秦琼和罗士信奋而请战。张须陀于是让他们各自领兵千人埋伏于芦苇丛中，自己率领大军佯装弃营逃遁。之后卢明月果然倾巢而出前往追击，秦琼和罗士信趁机发动偷袭。见敌营寨门紧闭无法进入，二人爬上门楼拔下叛军旗帜，各自杀死数人，之后斩断门锁放进了门外的伏兵，一举纵火烧毁了卢明月军三十多处营寨。趁卢明月匆忙回援之时，张须陀率主力掉头掩杀，大破卢明月军。卢明月仅率百余名骑兵逃走，其余部下皆被俘虏。此战之后，秦琼和罗士信的勇武之名闻于远近，后来秦琼又随张须陀前往海曲征讨孙宣雅，立下先登之功，以前后军功，被授职授建节尉。
秦琼随张须陀征讨瓦岗军，被李密佯败后诱至大海寺北林一带伏击，张须陀身陷重围力竭战死，秦琼率隋军残部依附了据守虎牢的裴仁基。裴仁基与监军御史萧怀静不和，被李密成功招抚，杀死了萧怀静，以虎牢城向瓦岗请降。秦琼随裴仁基归降后李密非常高兴，用秦琼为帐内骠骑，与程咬金等一起统领八千内军，待遇十分丰厚。
宇文化及在江都发动兵变杀死了隋炀帝杨广，而后率十余万骁果禁军北返关中，李密为免腹背受敌，以入东都辅政为条件，同意了皇泰主由瓦岗出兵攻打宇文化及的请求。瓦岗军与宇文化及军于黎阳大战，激战从清晨一直持续到黄昏，混战中李密被流矢射中坠马昏厥，部下都逃散而去，几乎落入追兵之手，幸得秦琼拼死扞卫才得以脱险，救出李密后，秦琼收拢溃军与宇文化及军力战，终于将其击退。
瓦岗军击败宇文化及后，元气大伤，李密因为胜利变得骄傲自负，不再体恤将士使得部下纷纷离心，同时由于对王世充的蔑视，扎营时甚至不修筑壁垒工事。王世充趁机突然发动袭击，在邙山脚下大破李密，李密战败后惧怕翟让旧部报复，仓惶西逃长安投奔了李渊。秦琼被俘后暂时投奔了王世充，被封为龙骧将军。
秦琼因不耻王世充奸诈的为人，与程咬金等人乘唐郑两军于九曲对阵之时投奔了李唐，被唐高祖李渊安排到秦王李世民府上任职。李世民对秦琼的英勇早有耳闻，对他十分礼遇，授予了他马军总管的职位，随自己一同镇守长春宫。
宋金刚先后攻陷晋州、浍州，唐朝河东告急，李世民调关中兵马率领秦琼等前往征讨。唐军经龙门踏坚冰渡过黄河，于柏壁扎营与宋金刚对峙，永安王李孝基于夏县战败，唐俭、于筠等唐将均被宋军大将尉迟恭俘虏。尉迟恭得胜后返回浍州途中，李世民派秦琼、殷开山于美良川将其击破，斩首两千余级。
宋金刚因粮尽向北败走，李世民一路追击至介休，宋金刚以残部精兵两万出城西列阵与李世民决战。李世民派遣秦琼、程咬金、李积攻打阵北，翟长孙、秦武通攻打阵南，与宋军交战后假装后退。等宋金刚来追之时，李世民亲率精骑冲杀其后军，结果宋金刚大败而逃，尉迟恭等人献出介休、永安二城降唐。
美良川击败尉迟敬德，秦琼立功最多，李渊赐给秦琼金瓶，并慰劳秦琼说：“你不顾妻儿远道而来投奔我，如今又立下这样的大功，我的肉都可以割下来给你吃，更何况是赏赐一些仆婢和财帛呢。”于是，拜秦琼为秦王府右三统军，平灭宋金刚后，又赏赐秦琼黄金百斤、杂彩六千段，加封上柱国。
李世民率军进逼洛阳攻打王世充，每以秦琼为先锋，征讨洛阳期间，李世民挑选了一只千余人的精锐骑兵部队，命其身穿黑衣玄甲，分为左右队，由秦琼、程知节、尉迟敬德、翟长孙四人分别统领，每次作战时亲自率领作为前锋使用，所向披靡攻无不克，敌人十分畏惧。
夏王窦建德与王世充结盟，率生力军十几万驰援洛阳，李世民留下李元吉等人继续围困洛阳，亲率秦琼等将领分兵前往虎牢关抵御窦建德。李世民留战马千余匹于黄河北岸放牧，让窦建德以为唐军草料将尽，诱其出击，次日清晨，窦建德全军自板渚出牛口列阵，逼近汜水向唐军挑战。李世民按兵不出，暗中召回战马，待到正午窦军士兵疲惫阵型骚乱才率军东涉汜水冲击敌阵，恰逢窦建德朝会群臣，军中一度慌乱，但稍作退却后很快发起反击。诸军混战中，秦琼、程咬金、史大奈、宇文歆等人随李世民凿穿窦军大阵，来到敌阵后方展开唐军旗帜，令窦军误以为己方已败，军心涣散下大败溃逃，最终窦建德被俘，王世充绝望之下也出城投降。破窦建德之战，秦琼率数十名精锐骑兵率先冲破窦军大阵，战后获封翼国公，又获赏赐黄金百斤、帛七千段。
窦建德被斩首，其旧将惧怕唐朝报复，于是拥立刘黑闼为王起兵造反，半年之内收复了窦建德昔日所有领土。秦琼随李世民前往河北平叛，在刘黑闼进军洺水途中，秦琼率军于列人将其击破，最终刘黑闼失败后，秦琼又被赏赐了许多物资。
秦琼参与玄武门事变，随李世民诛杀李建成、李元吉，事后被拜为左武卫大将军，食实封七百户。后来秦琼经常生病，每逢病时就对人说：“我戎马一生，历经大小战斗二百余阵，屡受重伤，前前后后流的血能都有几斛多，怎么会不生病呢！”秦琼病死，被追赠为徐州都督，陪葬昭陵，李世民特意下令在秦琼墓前造石人马，用以彰显秦琼的战功，改封为胡国公，命阎立本画秦琼等二十四名功臣的画像挂入凌烟阁，以供自己怀念，后人景仰。
民间过年时贴门神的习俗由来已久，即在过年的时候在自家门上贴上秦琼与尉迟恭的画像，据传，唐朝开国年间，泾河龙王为了和一个算卜先生打赌，结果犯了天条，罪该问斩。玉帝任命魏征为监斩官，泾河龙王为求活命，向唐太宗求情。太宗答应了，到了斩龙的那个时辰，便宣召魏征与之对弈，没想到魏征下着下着，打了一个盹儿，就魂灵升天，将龙王斩了。龙王抱怨太宗言而无信，日夜在宫外呼号讨命，太宗告知群臣，大将秦叔宝奏道：愿同尉迟敬德戎装立门外以待，太宗应允，那一夜果然无事。太宗因不忍二将辛苦，遂命巧手丹青，画二将真容，贴于门上，后代人相沿下来。于是，这两员大将便成为千家万户的守门神了，其中执锏者即是秦琼，执鞭者是尉迟敬德，这个典故是小说西游记里的重要情节。
《隋唐演义》、《说唐》等文学作品中的秦琼，形象与历史上秦琼大不一样，小说里秦琼是山东历城县一名马快班头，擅长使用双锏，远近闻名，人送绰号“小孟尝”。在执行公务时结识单雄信、王伯当、徐茂功等绿林好汉，阴差阳错救了李渊一家，被李渊幼子李元霸当成是神仙。后来惹上官司被发配到北平府，而北平王罗艺却是秦琼的姑父，秦琼得以在罗艺帐下任职，并和罗艺的儿子罗成钻研武艺，传枪递锏。
离开北平府后，秦琼又辗转被杀父仇人靠山王杨林所赏识，成为杨林手下的十三太保，而后秦琼行走江湖所结识的好友及北平府罗成、张公瑾等人一同来历城县给秦琼母亲祝寿，却因为程咬金劫皇纲事泄漏，被杨林抓获，秦琼等救出程咬金后决定起义反隋，并于贾柳楼结义。在徐茂功的建议下，秦琼单雄信等袭取瓦岗寨，以瓦岗为根据地，正式揭竿起义。程咬金称混世魔王、大德天子，秦琼为兵马大元帅，徐茂功为护国军师，单雄信、谢映登等为瓦岗五虎将。
瓦岗后来因为新君主李密用玉玺换萧妃，搞的众将士离心离德，秦琼程咬金等离开瓦岗到了洛阳，因见王世充为人奸诈，于是设计离开，投奔到李世民帐下，随李世民东征西讨，统一天下，被李渊封为护国公，后参与玄武门事变，助李世民登上帝位。